2024-12-24 12:27:31来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
国际NASH创新药临床试验注册量增长速度较快，近年来显著增多，多处于早期阶段，药物作用机制多种多样，入选标准和评价指标差异较大。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌。已经有治疗NASH的多种新药临床试验处于早期临床研究阶段，但到目前为止，很多被寄予厚望的药物在2期和3期未达到预期的疗效终点，因此从NASH新药治疗的临床研发和临床试验的实施仍然面临巨大挑战。
目前NASH新药治疗的主要治疗靶点包括：法尼酯X受体(FXR)、成纤维细胞生长因子(FGF)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、抗炎/抗纤维化以及以改善糖脂代谢为目标的药物等。本研究对国内外临床试验注册网站上关于NASH新药临床试验方案的筛选失败和试验失败原因进行系统分析，为今后NASH新药临床试验设计、招募和实施等过程提供参考和依据。
检索库：美国临床试验数据库、中国临床试验注册中心以及国家药品监督管理局药品审评中心，检索时间为建库以来至2021年8月6日。
检索条件：美国临床试验数据库检索状态选择包括：没有招募、招募中、通过邀请纳入、启动未招募、暂停、终止、完成；年龄组包括：、老年人；性别选择：全部；接受健康受试者；研究类型选择干预试验，研究分期包括：早期1期、1期、2期和3期。中国临床试验注册中心限定干预性试验；国家药品监督管理局药品审评中心不限定检索条件。
纳入标准：(1) 研究类型：干预性试验；(2)研究对象：确诊为非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎的患者；(3)干预措施：NASH的新药，可合并肝纤维化，不伴代偿性/失代偿性肝硬化；(4)试验状态：尚未招募、招募中、通过邀请纳入、启动但未招募、暂停、终止、完成。
排除标准：(1) 试验分期：Ⅳ期临床试验；(2)试验状态：已撤销、状态未明；(3)研究对象：仅诊断为NAFLD但未诊断为NASH的患者，其他代谢疾病如肥胖、糖尿病、心血管疾病患者，合并其他肝病或病毒感染(如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、HIV感染等)、合并代偿性/失代偿性肝硬化、合并肝功能异常(无论程度)，儿童、青少年等非患者(＜18岁)；(4)干预措施：非NASH治疗新药，如不饱和脂肪酸、鱼油、维生素D、食物或其他营养素、干细胞、生活方式干预等；或不以改善NASH主要疗效指标作为评价标准，如以改善血脂或其他实验室指标作为主要评价指标等。
共检索到符合上述条件的NASH相关注册试验共400项(美国临床试验数据库354项，中国临床试验注册中心21项，国家药品监督管理局药品审评中心25项)，除外仅以NAFLD作为研究对象、合并肝纤维化、非NASH的其他代谢性疾病、合并其他病毒感染(如HCV、HIV感染)、不以NASH作为治疗目标、非药物干预(营养成分/食物/其他生活方式)、合并肝肾损伤、药物相互作用、物料平衡、儿童等情况，以及国内外多中心针对同一药物的分别注册的试验，共筛选出196项(图 1)。
根据本研究的入排标准，最后纳入的为196项。申办方为中国(含地区)企业共有38项，其他国家共158项，以美国最多，为105项。按照中心数量分组，包括多中心研究104项，单中心研究92项(图2)。
试验进行状态分布情况：启动未招募25项，完成97项，通过邀请入选1项，招募过程中53项，暂停3项，终止10项(终止原因包括安全事件、缺少预计疗效、未达主要疗效终点、根据卫生部门意见、申办方决定、实验室异常值等)，状态不明7项。详见图3。
NASH治疗药物主要包括如下种类：FXR类16项(激动剂14项，受体1项，受体配体1项)，FGF类14项(FGF受体抗体3项，FGF-21类似物8项，FGF-19类似物2项，FGF激动剂1项)，PPAR激动剂11项，胰高血糖素样肽(GLP)-1类13项(激动剂9项，类似物4项)，胰岛素增敏剂7项，激素类6项(睾酮类3项，糖皮质激素类2项，雌激素类1项)，保肝药5项(水飞蓟素类3项，胆汁酸调节剂2项)，己酮可可碱类似物4项，趋化因子受体(CCR)拮抗剂4项，乙酰辅酶A(ACC)3项，脂肪酸合成酶3项，胰岛素3项，瘦素类似物3项，抗生素3项，大麻素受体3项，降脂药3项(依折麦布1项，考来维仑1项，阿托伐他汀1项)，钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)3项，顶端钠离子依赖性胆酸转运体2项，酮己糖激酶2项，氨基脲敏感性胺氧化酶2项，其他46项[其中包括利尿剂1项，Toll样受体4拮抗剂1项，甲状腺激素受体β1(激动剂1项，磷酸二酯酶41项，RNA干扰(RNAi)类药物1项]，各种中药10项，未知30项(见图5，仅列举数量较多的靶点类型，数量较少的靶点类型合并为其他新药机制)。比例最高的前4名依次为FXR类16项(8.16%)，FGF类14项(7.14%)，PPAR激动剂11项(5.61%)，GLP-1类13项(6.63%)。其中单药给药为180项(91.8%)，联合给药为16项(8.2%)。
按照是否随机分为随机试验和非随机试验，其中非随机试验23项，随机试验173项；按照盲法分类包括开放标签35项、单盲6项、双盲53项、三盲26项、四盲75项、未知1项，其中采用盲法为112项(57.1%)。163项试验采用了安慰剂对照，2项涉及生活方式干预作为对照，3项阳性对照。
根据干预模型分类，平行试验159项，序贯试验12项，单臂试验18项，交叉试验4项，未知3项。
根据试验评价目的分类，其中目的涉及安全性有145项，涉及耐受性77项，涉及效果138项，涉及药代动力学/药效动力学有62项(上述研究目的部分有重叠)。
以NASH作为受试对象的试验中，病理作为主要入选标准共有125项，占全部试验的63.8%，其中病理诊断NASH的有效时间范围，接受病理有效时间分为3个月、6个月(含18~24周)、12个月(含1年、360 d、48周)、18个月、24个月、36个月，分别为3项、39项、21项、2项、7项、2项，另外有51项尽管有病理作为入选标准，但对病理结果的有效时间没有规定；病理有效时间为6~12个月的临床试验数量最多(图6)。对于病理评分，主要以NAS评分和NASH-CRN病理评分的分级为标准，其中≥4分为35项，≥3分为6项，≥5分为2项，并且规定小叶炎症和气球样变等不同维度均≥1分；按照NASH-CRN评分系统的分级，F2~F3为15项，F1~F3为12项，F1~F4为2项。
以NASH作为受试对象的试验中，影像作为入选标准共有66项，占全部试验的33.7%，其中以MRI质子密度脂肪分数(PDFF)作为入选标准有46项，定义为≥8%(含＞8%和≥7%)有21项，≥10%(含＞10%)有15项，≥5%(含＞5%及≥5.5%)有5项，＞15%有1项；对磁共振弹性成像(MRE)有规定的有8项，范围为2.5~3.63 kPa；以Fibroscan作为入选标准的有21项，受控衰减参数(CAP)＞230~300 dB/m，肝脏瞬时弹性值/肝脏硬度值(LSM)为7~13 kPa。
在非Ⅰ期研究中(包含Ⅰ~Ⅱ期)，以临床诊断作为入选标准的有42项，占全部试验的21.4%。其中对ALT范围进行规定的有22项。
对BMI有范围规定的有98项，其中34项仅对BMI低限进行规定，10项仅对BMI高限进行规定，54项同时对BMI的低限和高限进行规定；BMI低限≤24 kg/m2有40项，25~28 kg/m2有40项，＞28 kg/m2有8项；BMI高限≤28 kg/m2有13项，29~35 kg/m2有18项，＞35 kg/m2有33项。对体质量变化有限制规定的59项，其中增加或减少以≤5%为界有28项，10%有21项(含7%1项)，5 kg为界的2项，未规定7项；体质量稳定时间范围≤3个月有19项，6个月有22项，12个月有6项，未规定有12项。
主要评价指标与试验分期有关，其中Ⅰ期主要以安全性、耐受性及药代动力学参数为主要评价指标，Ⅱ~Ⅲ期试验除评价安全性，还评价有效性，NASH新药试验的有效性主要以病理、影像学的变化为主要指标。在入选的全部试验中，以安全性为主要评价指标有120项，以耐受性为主要评价指标有78项，药代动力学指标为主要评价指标有19项。以病理学为主要评价指标有62项，病理评价的有效时间≤6个月(含26周)、28~52周、72~120周对应的试验数量分别为14项、34项和13项，还有1项试验未规定病理评价的有效时间。以影像学改变为主要评价指标的试验有40项，观察时间为≤24周和28~52周分别有31项和6项，还有3项未规定观察时间。以ALT改变作为主要观察指标的试验有28项，观察时间为≤24周和28~52周分别有20项和4项，其他4项未规定观察时间。
NASH新药数量呈递增趋势，尤其是近5年，较前成倍增长，表明申办方和研究者对NASH的认识不断深入，对NASH治疗的需求也在增加，除了已完成的100项试验，还有进行中的近80项试验。由于发展至肝硬化阶段的NASH与非肝硬化性NASH在治疗上有较大差异，因此本文在进行分析时排除了肝硬化，仅纳入非肝硬化性NASH。
根据申办方的地区分布，仍以欧美国家为主，其中美国数量最多，在非欧美地区，中国的申办方注册试验的数量最多，并且有多项1.1类新药，还有部分为中药。国内注册试验数量近年来也有逐渐增加的趋势。随着中国加入国际人用药品注册技术协调会，NASH新药发展速度也进入了快车道。
NASH/NAFLD新药治疗以改善临床结局、代谢结局、炎症和纤维化等作为目标，新药设计的靶点主要包括改善代谢和胰岛素抵抗、抗炎、抗纤维化等作用于NASH的不同机制[9]。数量最多的药物涉及FXR类、FGF类以及PPAR激动剂、GLP类、CCR和ACC等，除了GLP类为新型降糖药，还有传统的降糖药、降脂药、激素类药物也在开发关于NASH的新适应证。中国自主研发的NASH新药仍以化学药品为主，还有一部分中药试验。除了国外申办方发起的国际多中心试验在中国进行注册外，中国自主研发的NASH新药的作用机制几乎未公开，与国际NASH新药的作用机制无法比较。
NASH新药试验以单药治疗为主，因为研究对象大部分为病理分级在F3以内的人群，部分试验涉及纤维化，少数试验为联合治疗。联合用药也是近年来NASH新药试验发展的一个趋势，如GLP-1类似物与ACC、FXR激动剂的双药或三药联合，白三烯A4水解酶与FXR激动剂的联合，FXR激动剂与阿托伐他汀联合，FXR激动剂与SGLT联合，FXR激动剂与趋化因子受体CCR2/5双重拮抗剂联合等。这些联合方案以不同NASH治疗的不同机制出发，通过抗炎、抗纤维化等效果联合实现治疗NASH的目的，这也是NASH新药治疗试验设计的一种新模式和新思路。
NASH新药试验多为随机、盲法、安慰剂对照的试验设计，其中双盲、三盲、四盲的比例最高，开放标签和单盲的试验较少，从研究设计类型看，主要涉及平行试验、序贯试验、单臂试验、交叉试验这四种类型，其中平行试验占大多数，是最常用的临床试验设计类型。由于NASH尚无公认有效的治疗药物，目前一般以安慰剂作为阴性对照，少数以生活方式干预作为对照。大多数NASH新药试验处于早期探索阶段，大多因为没有达到预期终点而未能成功上市。尽管新型试验设计有望减少研究成本，但由于NASH新药试验的结果具有较大的不确定性，总体而言现有的试验仍以传统设计为主。
NASH的诊断仍以病理作为金标准，但是随着对NASH认识的增加，以及临床试验数据的支。
