2024-12-26 08:55:27来源：jinnianhui金年会官网 作者：jinnian金年会官网
鉴于被仿制药处方、生产技术等资料的不完整性，以及仿制药注册申请技术要求的提高，仿制药研发就需要高质量的CRO提供注册咨询服务。
化药3类是指境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要的经济和社会效益。
注册新政下，仿制药研发与创新药研发并不冲突，业内曾点评称“高水平仿制药研发与创新药研发是现阶段促使药企前行的双腿”。和创新药相比，仿制药的开发难度降低，但高端仿制药仍然具有较高的技术、生产和合规门槛，化药3类尤其是首仿药临床开发依旧具备难度。本文结合临床CRO项目经验，介绍化药3类临床开发策略，以供参考。
化药3类临床开发策略的评估重点是3类化药与原研药质量和疗效的一致性，这也是贯穿整个研发过程的要点。
根据我国《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，对于境外原研药品，评估方向主要是安全有效；对于境内外仿制药品，评估方向主要是临床评价结果、制剂学因素。
化药3类可能涉及的临床试验类型有：生物等效性试验和验证性临床试验。其中生物等效性试验又包含①以药代动力学为终点的生物等效性研究；②以药效学为终点的生物等效性研究；③以临床有效性为终点的一致性评价。
具体采用以上哪一种开发策略，需要从两方面进行考量：①制剂是否具有良好临床数据基础：例如仿制药临床数据基础（安全性、有效性）如何、是否可以开展BE、原研药品是否有完整临床试验数据；②制剂学因素：例如口服固体制剂、注射剂、复杂剂型（脂质体、微乳、外用制剂等）。高端复杂制剂需要开展以药代动力学为终点的生物等效性研究和以临床有效性为终点的一致性评价。
什么情况下仅开展以药代动力学为终点的生物等效性试验？主要有以下3种考虑点：①仿制药体内药物浓度可测定；②仿制药可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂；③参比制剂（原研）有充分的临床安全有效数据。
仿制药生物等效性试验研究方法中评价药代动力学特征是首选也是最常用的研究方法。参考的法规主要是2020年实施的《药品注册管理办法》、2020年版《中国药典》，以及《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药生物等效性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求》。
什么情况下开展以药效学为终点的生物等效性试验？主要有两种情况：①药代动力学评价不适用；②一些仿制药的特殊性，例如阿卡波糖、碳酸镧、卡维地洛片等特殊制剂。以上情况无法用药代动力学开展生物等效性，因此只能开展以药效学为终点的生物等效性试验。
什么情况下开展临床有效性试验？主要有5个考虑点：①找不到或无法确定参比制剂的；②安全性和有效性数据不充分；③缺乏种族敏感性数据；④原研数据难获取；⑤复杂剂型。
为区别于创新药物的I/II/III期临床实验，通常情况下对于仿制药物来说，开展的是验证性实验，即验证仿制药与原研药的质量和疗效的一致性。
对于仿制药来说，适应症的选择依旧不容忽视。原因在于境外获批上市的原研药其适应症可能不只一个，那么国内在做仿制药的临床研究时，是否需要针对原研药的所有适应症都做临床试验，需要具体情况具体分析。
适应症选择的重要依据是参考原研药说明书批准的适应症。首先，要认真研读原研药说明书批准的适应症，一定不能超出原研产品的说明书的适应症范围。其次，当两个或多个适应症的作用机制相同时，仿制药临床试验可以与CDE沟通交流，开展其中的某一个适应症的临床试验，用该试验结果外推其他的适应症。第三，可参考最新版疾病诊疗指南，包括疾病的定义、诊断、鉴别，以及推荐用药、标准治疗等。第四，可根据药物临床定位选择仿制药适应症。根据治疗指南、专家共识，确定该药物的临床定位，包括是否是一线用药、二线用药、辅助治疗。
对国内尚未上市的药品，如选安慰剂为对照，则应证实其优效性。若己上市的同一治疗领域的药物作为阳性对照药，则应至少验证其具有非劣效性。与已上市药物具有相同活性成分的药品，应进行生物等效性或临床等效性验证。
盲法包括单盲（受试者）、双盲（研究团队和受试者）和非盲。关于3类化药盲法的选择，通常情况下采用双盲设计居多。双盲试验通常用于评定药物的疗效，尤其是采用偏主观的判断指标，其校验效率较高；单盲法操作简单，但无法避免研究团队主观意愿的干扰。盲法需根据具体情况进行慎重选择。
对照药的选择，主要可考虑以下4个方面：①首选原研药品为对照药；②可选CDE公示的参比制剂为对照药；③可选已上市的药物作为对照药（国内首仿药物）；④可参考原研药品Ⅲ期验证性试验的阳性药物为对照药选择。但仍以原研药品为首选。
在制定3类化药的入排标准时，要参考原研药Ⅲ期确证性试验的方案设计，认真研读原研药I/II/III期的临床开发策略，清晰了解原研药I/II期过渡、II/III期过渡。可参考原研药品的说明书，其中会有详细介绍原研药的关键性研究及结论等，亦可查阅原研药研发过程中发表的文献资料，充分了解原研药的方案设计以及入排标准。
给药方案主要参考原研药品FDA说明书的给药方法以及原研药品Ⅲ期验证性试验给药方法。可参考CDE公示的同品种药品给药方案，但不作为最终依据。
通常主要疗效指标只有一个，最多不超过2个主要疗效指标。次要疗效指标作为辅助性指标，可以有多个。
主要疗效指标选择依据有：①主要疗效指标应是相关领域已有、公认的标准和准则，尽量采用国际、国内普遍推行的疗效标准。②可参考原研Ⅲ期验证性试验的主要疗效评价指标。③可参考CDE公示的同品种其他厂家的临床试验的主要疗效评价指标。④可参考CDE公示的同品种药物的主要疗效评价指标，以及同品种药物相关文献报道的主要疗效评价指标。
确定样本量，首先要确定试验的检验方法：例如是等效试验还是非劣效试验。第二点，确定样本量估算参数，参考原研药试验组和对照组的主要疗效指标。第三点，参考原研Ⅲ期验证性试验样本量、CDE公示的同品种其他厂家的样本量以及国内外同品种临床试验的样本量。
开展具体药物研究时，要根据药物的特点来设定安全性指标。例如开展降血糖药物研究时，重点关注的安全性评价指标就需包括低血糖事件。
安全性指标包括：①生命体征（血压、脉搏、呼吸、体温）；②一般体格检查（器官检查、精神状态检查等）；③实验室检查（血常规、尿常规、肝肾功能等）；④心电图检查；⑤不良事件和严重不良事件（记录AE、SAE等，研究人员需要明确AE、ADR、SAE、SUSAR等的定义）；⑥参考其他相关资料（原研药品说明书注意事项；相关文献报道的不良反应）。
在撰写化药3类验证性试验方案时，研究人员需要重点详读相关诊治指南和原研产品说明书内容。可以参考原研药说明书中的详实信息，包括适应症、给药方案、有效性和安全性评价、入排标准、原研关键性试验设计等。此外，还要依据诊疗指南和专家共识制定基础用药和治疗方案。
鉴于被仿制药处方、生产技术等资料的不完整性，以及仿制药注册申请技术要求的提高，仿制药研发就需要高质量的CRO提供注册咨询服务。
